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  分子影像学杂志  2018, Vol. 41 Issue (2): 196-200  DOI: 10.3969/j.issn.1674-4500.2018.02.15
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引用本文 

姜博文, 韩珂 . 心肌保护策略的研究进展[J]. 分子影像学杂志, 2018, 41(2): 196-200. DOI: 10.3969/j.issn.1674-4500.2018.02.15
JIANG Bowen, HAN Ke . Progress in the myocardial protective strategies research[J]. Journal of Molecular Imaging, 2018, 41(2): 196-200. DOI: 10.3969/j.issn.1674-4500.2018.02.15

作者简介

姜博文,硕士,E-mail: 315535829@qq.com

通信作者

韩 珂,副教授,E-mail: 315535829@qq.com

文章历史

收稿日期:2018-02-06
心肌保护策略的研究进展
姜博文, 韩珂     
滨州医学院,山东  烟台  264003
摘要:心肌保护的目的在于应对心肌缺血/再灌注损伤,减少梗死面积及不良后果。经过30多年的发展,缺血预适应的概念已经发展成为“缺血性适应”,这包含了许多相关的内源性心肌保护策略,直接应用于心脏的缺血预适应或后适应、远距离应用的远程缺血预适应或后适应等。许多心肌保护的方法在减少缺血性心脏病患者的梗塞面积和改善临床结果方面显示出不俗的效果。
关键词:缺血再灌注损伤    心肌保护    心肌梗死    研究进展    
Progress in the myocardial protective strategies research
JIANG Bowen, HAN Ke     
Binzhou Medical College, Yantai 264003,China
Abstract: Myocaridial protection aims to salvage myocardium from ischemia and reperfusion injury and to reduce infarct size and its consequences. After more than 30 years of development, the concept of ischemic preconditioning has evolved into ‘ischemic conditioning’, a term that encompasses a number of related endogenous cardioprotective strategies, which can be applied either directly to the heart (ischemic preconditioning or postconditioning) or from afar, for example to a limb (remote ischemic preconditioning, preconditioning, or postconditioning). A variety of cardioprotective therapies have shown promising results in reducing infarct size and improving clinical outcomes in patients with ischemic heart disease.
Key words: ischemia/reperfusion injury     myocaridial protection     myocardial infarction     research progress    

缺血再灌注损伤是临床上一种较为常见的病理生理现象,在恢复缺血组织血液灌注时,再灌注不仅未使缺血的组织或器官恢复,反而可能加重组织器官功能和结构的损害,这种现象在心肌尤其多见。心肌缺血再灌注损伤主要表现为再灌注引起的心律失常,心肌顿抑,微血管阻塞和致死性心肌再灌注损伤[1]。心肌缺血再灌注损伤的机制与线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放,活性氧的过量生成,一氧化氮生物利用度的下降,细胞内Ca2+、Na+、PH等的变化有关[2]。有关心肌缺血再灌注损伤的心肌保护一直是个难题,国内外进行了大量的实验及临床研究。本文整理了已有的文献资料,就心肌保护的方法进行综述。

1 缺血预适应和缺血后适应 1.1 缺血预适应(IPC)

心肌自身具有保护免受急性缺血再灌注损伤的能力。1986年,有研究发现4个5 min周期的短暂心肌缺血和再灌注的循环,可以显着降低心肌梗死的面积,称之为缺血预适应。IPC保护作用持续60~120 min后消失,24 h后保护作用再次出现,且持续时间长达72 h,这种情况(第二保护窗)又称IPC的延迟保护作用[3],具有潜在的临床意义。

IPC的机制已被广泛研究,其通过刺激心肌细胞产生多种物质(如乙酰胆碱,腺苷,缓激肽,内皮素和阿片类物质),这些物质与心肌细胞膜上各自的受体结合,激活向心肌线粒体传递保护信号的通路。在线粒体中,产生活性氧并激活蛋白激酶如Akt,Erk1/2,蛋白激酶C和酪氨酸激酶等,这个过程提供了最初60~120 min的心肌保护作用。在IPC延迟相中,这些蛋白激酶激活AP-1,低氧诱导因子1α,核因子κB,Nrf2和STAT1/3,其促进了前列腺素G/H合成酶(COX-2),热休克蛋白(如Hsp72)和诱导型一氧化氮合酶的合成,诱发IPC延迟相的保护作用[4]。在预防心肌缺血/再灌注损伤时,IPC在再灌注开始时启动促存活信号通路,包括RISK途径(包括Akt和Erk1/2)[5]和SAFE途径(包括TNFα和JAK-STAT3)[6]。并且研究者认为线粒体功能保护,减轻钙超载,减少活性氧的产生和抑制mPTP均有助于心肌保护作用[7],心肌组织的功能基因组学也正在展开,并有进一步发现IPC和其他保护策略机制的潜力[8]

临床上也可以观察到IPC的现象,如“warm-up”现象,部分患者初次运动引发心绞痛,休息一段时间,再次同等量运动后,心绞痛症状减轻或消失[9]。有研究在1993年首次将IPC转化为临床环境,通过夹紧和松开主动脉使心脏经历两个3 min周期的缺血/再灌注,能够维持心肌ATP水平并减少心脏手术后的围术期心肌损伤。有研究对行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者通过2个周期的夹闭主动脉2 min/再灌注1 min的方式诱导IPC,与对照组相比,减少了术后正性肌力药物的使用[10]。有meta分析收集22项试验,共933名患者数据,分析发现,与对照相比应用IPC可以降低室性心律失常,保护心室功能,减少重症监护病房的住院时间[11]

1.2 缺血后适应(IPO)

IPC的一个主要缺点是需要缺血之前应用,这在急性心肌梗死等急性病情时是无法预料的。1996年,有研究在猫心脏局部缺血模型中偶然发现,缺血部位心室颤动的发生率因室性早搏引发的冠状动脉血流的间断恢复而降低,由此引出缺血后适应概念的萌芽。有研究在2003年发现,缺血之后,在再灌注期间将3次30 s的局部缺血和再灌注循环应用于犬心脏,将缺血面积降低至与IPC相当的水平,这被称为“缺血后适应”。随后在多种不同的动物中进行了大量研究,多数研究表明IPO对缺血再灌注损伤有减少心肌梗死面积的作用[12]。这种方法避免了预适应无法预计缺血发生时间的缺点,可以保护急性缺血后的心脏。IPO的机制与传统的IPC类似[13]:激活心肌细胞上的细胞表面受体(如腺苷,缓激肽和阿片类药物)和开启信号通路(如RISK,SAFE和cGMP),促进线粒体功能保护,减轻钙超载,减少活性氧的产生和抑制mPTP。

2005年,Staat等[14]进行了缺血后适应的临床研究,选择30例发病6 h以内的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者备行经皮冠状动脉介入治疗(PCI),随机分配至缺血后适应组或对照组。缺血后适应方案为应用支架开通梗塞的血管后1 min,反复 4 个周期的血管成形球囊充气1 min/放气1 min。结果显示,与对照组相比,缺血后适应组的72 h血清肌酸激酶(CK)水平及CK峰值均降低,并且缺血后适应减少了心肌梗死面积。1 年后心脏超声检查提示缺血后适应组左心室射血分数与对照组相比增加 7%。Halestrap等[15]的研究涉及110例备行PCI的STEMI患者,研究发现IPO可以减少梗死面积,并且减少术后心衰的发生率。在Araszkiewicz等[16]的研究中,将72例接受PCI的STEMI患者随机分为IPO组和PCI组,收集CK及CK-MB的数据并比较血管造影和心电图,发现后适应可显着降低梗塞面积并改善心肌灌注。并有荟萃分析表明,IPO可以改善心功能,降低心衰和严重心律失常的发生率[17]。2007年,Luo等[18]首次将IPO应用于心脏外科手术,通过夹闭主动脉30 s/松开30 s两个循环的方式,减少了法洛四联症手术患儿的围术期心肌损伤。Sivaraman等[19]研究心脏手术病人的心房肌,通过实验证明,后适应可以保护离体的人类心肌,并且这种作用依赖于RISK通路的激活。

2 心肌保护的药物治疗

在发现缺血预适应以前,已经有关于使用药物进行心肌保护的研究。对缺血性适应信号通路的研究确定了许多适合于药物的靶点[20]。药物心肌保护研究并不顺利,抗炎剂,抗氧化剂,阿托伐他汀,钙通道阻滞剂,促红细胞生成素等药物相继被证实效果不佳;腺苷和葡萄糖-胰岛素-钾的效果各种报道并不一致,只有部分实验中有心肌保护的效果;低温治疗、靶向线粒体的药物(bendavia,环孢菌素,TRO40303)、亚硝酸盐等也未在临床得到证实[7]。EARLY-BAMI实验中,包括684名STEMI患者静脉注射美托洛尔或安慰剂,发现PCI前早期静脉注射美托洛尔与梗塞面积减少无关,1年后的临床结局事件(心脏死亡,非致死性再梗死或靶血管血运重建)并未减少[21]。有报道称环孢霉素A在可以减少心梗面积,但在之后的大型多中心临床研究中,并未改善临床结果,药物的心肌保护转化为临床效果仍旧是1项挑战[22]

亦有部分药物研究发现可以减少心梗面积,日本1项研究[23]中,569例急性心肌梗死并接受再灌注治疗的患者随机分配。实验组在PCI之前静脉注射心房利钠肽发现实验组的急性心肌梗死患者梗死面积较小,再灌注损伤较少。Woo[24]的研究中,STEMI患者在PCI之前皮下注射艾塞那肽,通过测量72 h期间CK-MB和肌钙蛋白I的释放以及在梗塞后1月时进行心脏磁共振成像来评估梗塞面积。现艾塞那肽组的CK-MB和肌钙蛋白I的释放显着降低,并且通过磁共振发现心梗面积降低。我国也有相关研究,Chang等[25]发现艾塞那肽可通过在体外模型缺氧/复氧中有心肌保护作用并且认为这种心肌保护作用与线粒体功能改善有关。EMPA-REG OUTCOM研究[26]是一个长期、多中心的临床试验,该研究结果显示,钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂恩格列净可以使2型糖尿病患者的复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)的风险降低 14%,使心血管死亡相对风险降低 38%,全因死亡相对风险降低 32%。在Baartscheer等[27]的研究中,使用恩格列净处理离体的兔和鼠的心肌细胞,发现恩格列净可以直接抑制钠氢交换,减轻钙超载。

3 远隔缺血适应(RIC)

1993年首次实验发现,在远离心脏的器官或组织行多次非致死性缺血/再灌注处理,可以产生心肌保护作用。远隔缺血适应的心内信号转导与经典的预适应非常相似,但从远处组织或器官到心脏(或其他靶器官)的传导方式仍然不明确,与神经因素和体液因素都有一定关系[28]

目前研究表明,肢体远隔缺血刺激能产生血液传播因子,可以激活IPC和IPO通用的保护性信号转导通路,但具体因子及机制尚未完全明确[29]。已有研究提出一些潜在机制,包括亚硝酸盐[30],miRNA144[31]和SDF[32],但都缺乏确凿的证据。通过应用Hexamethonium(神经阻滞剂),切段神经,抑制神经节前迷走神经元,和心脏迷走神经切断等方法都可以消除RIC的心肌保护效果,这说明神经因素在其中也到了关键作用[7]。研究发现在应用标准肢体RIC方案时,从动物和患者采集的血浆中可以分离出可转移的心脏保护因子[33-34],并且这些因子的产生依赖于肢体的完整神经通路[35]。在使用直接神经刺激,电针,辣椒素外用或经皮电极刺激时,在动物模型中也产生了血源性可转移的心脏保护因子并减小了梗死面积[36-37]。研究证实了RIC对肢体完整的神经通路的需要,表明当将肢体RIC应用于患有肢体感觉神经病的糖尿病患者时,未产生血源性可转移的心脏保护因子[38]

3.1 在外科手术中的应用

2000年首次将远隔缺血预适应应用于临床,实验收集了8例备行CABG手术的男性患者,应用右上肢远隔缺血预适应(经止血带行2个循环3 min缺血/2 min再灌注周期),结果并未发现显著的心肌保护作用[39]。有研究首次报道了临床应用肢体远隔缺血适应具有心肌保护作用,研究对象为37名先天性心脏病的手术的患儿,接受下肢远隔缺血预适应(经血压袖带4个循环5 min缺血/5 min再灌注周期),结果显著降低血浆肌钙蛋白峰值浓度,减少了强心剂的使用,并降低了气道压力[40]。随后在对329例CABG患者的研究中,Thielmann等[41]发现肢体远隔预适应(手臂3个循环5 min缺血/5 min再灌注周期)组血清心肌肌钙蛋白I的围术期浓度曲线下面积显着低于对照组,与对照组相比1.5年的全因死亡率降低了73%。最近Candilio等[42]研究了180名CABG和瓣膜手术的患者,随机接受远隔缺血预适应(RIPC),结果发现RIPC可以降低PMI、术后心房颤动发生率、急性肾损伤发生率、重症监护室停留时间。但Hong等[43]的1项涉及1980例心脏手术(CABG,瓣膜,先天性心脏病和主动脉手术)的临床研究发现,在成人患者中,肢体RIC(在体外循环前后分别给上肢4个循环5 min缺血/5 min再灌注周期)未能改善主要复合终点(住院期间主要不良后果,包括死亡,心梗,心律失常,中风,昏迷,肾衰竭或功能障碍,呼吸衰竭,心源性休克,胃肠道并发症和多器官衰竭)。1项德国临床试验[44]在1, 385例成人心脏手术(CABG,瓣膜和主动脉手术)患者在肢体RIC(上肢4个循环5 min缺血/5min再灌注周期)后并未发现主要复合终点(死亡,非致命性心梗,中风和急性肾损伤)的改善。另有ERICCA临床试验[45]随机分配了1612名高危成年患者,接受CABG,部分附带瓣膜手术,予进行肢体RIC(手臂4个循环5 min缺血/5 min再灌注周期),与对照组相比并没有发现1年主要复合终点(心脏死亡,非致命性心梗,中风和冠状动脉血运重建)有所改善。

3.2 在PCI中的应用

研究发现,PCI之前使用上肢袖带3次5 min的充放气循环,术后发现肌钙蛋白水平降低,胸痛减少和心电图的良性改变[46]。有研究选择200名择期PCI术的病人进行研究,随机接受远端缺血预适应(上肢袖带3次5 min的充放气循环),术后与对照组相比,胸痛评分、心电图ST偏差、24 h中位肌钙蛋白I,CK和CK-MB浓度均较低,并且6月不良事件发生率降低,这说明RIPC对PCI患者的心肌保护是有效的[47]。2015年有研究将696例患者随机分为RIC手臂4个循环5 min缺血/5 min再灌注周期+IPO+PCI/IPO+PCI/PCI 3组,总结发现用RIC+IPO+PCI与对照组相比增加了心肌挽救指数(通过心脏磁共振评估梗塞面积和微血管阻塞得出),6月的临床随访显示组间临床终点没有差异[20]

远程缺血适应在PCI中有效,在心脏手术中作用不明显,可能与临床疾病的设定,缺血方式设计,动物模型与实际病人之间差异等各方面相关[48]

4 细胞后处理

有实验证实急性心梗缺血再灌注延迟给予心肌球源性干细胞可起到心肌保护的作用。在90 min缺血和30 min再灌注的猪的实验中,冠状动脉内输注心肌球源性干细胞降低了梗死面积,并减少了48 h的微血管闭塞程度[49]。其后,又有大鼠的相关研究,得出结果:20 min再灌注后冠状动脉内输注心肌球源性干细胞可缩小梗塞面积,并改善功能恢复[50]。尽管在心肌球源性干细胞再灌注后有一些延迟,但它不需要预适应或立即开放闭塞动脉[51],与其他方式不同,细胞后处理具有在再灌注后30 min(甚至更长时间)仍然起效的独特优势。

5 总结

无论是缺血预适应、缺血后适应、远程缺血适应还是药物都可以起到不同程度的减少梗死面积、恢复心脏功能的作用。不同的保护方法可以应对不同的临床形式。RIC的简单性、无创性以及灵活性,使其适用性较为广泛,尤其适用于STEMI患者。目前各种应用于临床的药物安全性已得到验证,不同的药物可以针对不同人群,艾塞那肽、美托洛尔以及在我国应用临床不久的恩格列净等,均有心肌保护潜力,这需要通过进一步研究确定它们是否可以临床转化。新的方法及途径可以更加开阔研究者的思路,细胞后处理的方式也有一定的临床可实现性,应不断探索,提供更可靠的临床依据。缺血性心脏病患病率日益增加,这需要研究者进一步的工作,优化临床研究的设计,寻求可靠的心肌保护方法。

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